Science：温州医科大学宋伟宏述评：改善阿尔茨海默病免疫治疗有了新路径

阿尔茨海默病（AD）的免疫疗法有望减缓或逆转该疾病的进展。然而，它们与淀粉样蛋白相关成像异常（ARIAs）的发生有关，因此引起了重要的安全性问题。 2025年8月7日，南旧金山Denali治疗公司Y. Joy Yu Zuchero团队在Science 在线发表题为Transferrin receptor–targeted anti-amyloid antibody enhances brain delivery and mitigates ARIA的研究论文，该研究利用不对称Fc突变开发了一种靶向转铁蛋白受体（TfR）的抗体运输载体（ATV）（ATVcisLALA），用于脑递送抗淀粉样蛋白-β (anti-Aβ)，该载体减轻了TfR相关的负担，并在与Aβ结合时保留了效应功能。 ATVcisLALA：Aβ在小鼠中表现出广泛的脑分布和增强的实质斑块靶结合。这种生物分布减少了ARIA样病变和血管炎症。综上所述，ATVcisLALA有潜力通过加强血脑屏障转运介导的生物分布来改善下一代Aβ免疫治疗。 另外，2025年8月7日，温州医科大学宋伟宏团队（邢蒙恩为文章第一作者）在Science发表题为Improving Alzheimer’s Disease immunotherapy展望文章，深入评述了一种新型单克隆抗体脑内递送方法，在阿尔茨海默病动物模型中展现出更强效、更安全的治疗潜力，探讨并展望了改善阿尔茨海默病免疫治疗的方法。 生物治疗药物穿过血脑屏障（BBB）的渗透性差限制了它们在神经系统疾病治疗中的应用。增强脑暴露的一种策略是通过受体介导的转运，它使用在脑血管内皮细胞上表达的蛋白质。 其中研究最充分的是转铁蛋白受体（TfR），它在毛细血管中表达最高，在动脉和小动脉中表达低得多。之前描述了一种将TfR结合的运输载体（TV）工程设计成人类免疫球蛋白G1 (huIgG1) Fc结构域，可增加蛋白质治疗药物的脑暴露和脑内生物分布。 该研究设计了一种具有不对称Fc突变（ATVcisLALA）的抗体运输载体（ATV），该载体减轻了TfR相关的血液学负担，同时保留了诱导体外小胶质细胞吞噬Aβ和体内斑块减少的能力。ATVcisLALA：Aβ显示出广泛的脑实质分布，由于其主要通过毛细血管激活血脑屏障，因此在动脉中的定位减少。 转铁蛋白受体介导的抗淀粉样蛋白脑递送减轻ARIA（图源自Science ） 相比之下，抗Aβ在血管淀粉样蛋白所在的动脉血管周围空间高度富集，可能在炎症反应和最终ARIA的诱导中发挥作用。值得注意的是，这种以ATVcisLALA：Aβ进入中枢神经系统的分化途径导致5xFAD小鼠（一种表现出强大血管淀粉样蛋白的AD小鼠模型）几乎完全消除了ARIA样病变和血管炎症，这些病变通常与抗Aβ治疗相关。 总之，ATVcisLALA介导的抗Aβ的CNS递送增强了脑暴露、生物分布和整个实质的β斑块靶标结合。此外，这种分布模式也可以防止抗Aβ观察到的血管损伤。综上所述，ATVcisLALA：Aβ具有显著改善下一代Aβ免疫治疗的潜力。 参考消息： https://www.science.org/doi/10.1126/science.ads3204 https://www.science.org/doi/10.1126/science.adz8959