Cell：突破血脑屏障！张明君/王伊龙团队利用纳米颗粒“劫持”颅骨免疫细胞，让药物直达大脑，已开展人体临床试验

血脑屏障（Blood-Brain Barrier，BBB），是指脑毛细血管壁与神经胶质细胞形成的血浆与脑细胞之间的屏障，和由脉络丛形成的血浆和脑脊液之间的屏障，仅允许特定类型的分子从血流进入大脑神经元和其他周围细胞。血脑屏障的存在，对于阻止有害物质由血液进入大脑具有重要意义，但这也同时阻止了绝大部分小分子和大分子药物（例如多肽，蛋白质和核酸）的转移，严重限制了中枢神经系统疾病（例如神经退行性疾病、脑肿瘤，脑部感染和中风等）的治疗。颅骨免疫细胞能够迅速进入大脑，理论上来说，这可能为克服血脑屏障、向中枢神经系统（CNS）递送药物提供变革性的机会。 2026 年 1 月，清华大学生物医学工程学院张明君教授团队与首都医科大学附属北京天坛医院/国家神经系统疾病临床医学研究中王伊龙教授团队合作（高喜泽、刘向荣、王楠星为论文共同第一作者），在国际顶尖学术期刊 Cell 上发表了题为：Nanoparticles hijack calvarial immune cells for CNS drug delivery and stroke therapy 的研究论文。该研究利用载药纳米颗粒“劫持”颅骨免疫细胞，从而利用其独特的颅骨-脑膜通道（skull-meninges channel，SMC）绕过血脑屏障（BBB），实现对中枢神经系统（CNS）的药物递送。通过颅骨内注射，研究团队证实了该策略在临床前中风模型中显著改善了短期和长期预后。研究团队进一步进行了一项前瞻性临床试验，证实了该策略在恶性大脑中动脉梗死（mMCAI）患者中的安全性和可行性。该研究确立了基于颅骨的递送作为中枢神经系统（CNS）药物递送的一种有前景且可临床转化的途径，并突显了免疫辅助转运作为改善神经系统疾病治疗效果的潜在变革性策略。对于中枢神经系统（CNS）疾病的有效药物研发，长期以来一直受困于临床试验的高失败率。其面临的主要障碍在于，大多数药物难以穿越血脑屏障（blood-brain barrier，BBB），从而导致大脑内药物蓄积不足，治疗效果不佳。与此同时，药物靶向性不强往往会导致不良反应，这在中枢神经系统（CNS）中尤为棘手，因为大多数神经系统疾病都存在区域特异性的脆弱性。尽管近期在公开文献中提出的多种药物递送平台取得了进展，但将药物有效递送至中枢神经系统（CNS）仍是一项艰巨挑战。免疫细胞在大多数中枢神经系统（CNS）疾病的发生发展中发挥着积极的作用，由于其天然具有穿越血脑屏障并靶向中枢神经系统病变区域的能力，已成为中枢神经系统药物递送的有前景的载体。然而，基于免疫细胞的药物递送策略，在临床转化中仍面临若干挑战。一个主要局限在于，目前的策略依赖于将负载治疗药物的免疫细胞进行全身系统性给药，这些免疫细胞是在体外进行制备的，通常从患者自身或者健康供体中分离而来。这些免疫细胞在输入到患者体内后，容易出现脱靶效应，且血脑屏障上白细胞黏附分子的低表达，这常常导致载药免疫细胞向脑实质的浸润有限。此外，大量免疫细胞的输入可能会引发安全问题（包括移植物抗宿主病、移植物免疫排斥等），可能出现的免疫排斥还会降低输入细胞的持久性，从而削弱治疗效果。最后，这种体外操作程序所需的复杂性和专业知识，严重限制了这些细胞疗法的可及性和可扩展性。上述障碍突显了开发替代基于细胞的递送策略的必要性，用以实现高效的中枢神经系统（CNS）递送，同时将相关风险降至最低。最近，颅骨骨髓和包裹大脑的脑膜已被确认为中枢神经系统（CNS）监测的关键免疫微环境。这些微环境持续监测大脑免疫环境的变化，并动态调整免疫反应以维持中枢神经系统稳态。在稳态条件下，颅骨骨髓通过颅骨-脑膜通道（skull-meninges channel，SMC）为脑膜补充一系列免疫细胞。在中枢神经系统（CNS）疾病中，富含疾病特异性生物标志物的脑脊液（CSF）通过 SMC 与这些细胞直接接触，并促使它们向脑实质进行趋化性浸润。与外周循环免疫细胞不同，颅骨来源的免疫细胞与大脑距离很近，并且还展现出一种独特的迁移机制，能够通过大脑边缘的免疫通道（即 SMC）绕过血脑屏障（BBB），从而实现对中枢神经系统（CNS）病变部位的快速定位。此外，颅骨骨髓中丰富的免疫细胞以及相对较低的流动性为体内药物负载细胞提供了有利环境，从而避免了大量细胞的输入或与血管内体内负载方法相关的低效问题。因此，一种能够在这些邻近脑部的免疫微环境中构建负载药物的免疫细胞、利用其免疫特异性，并借助脑靶向免疫通道绕过血脑屏障（BBB）以增强中枢神经系统（CNS）药物递送的替代方法，近来在研究界引起了相当大的关注。在这项最新研究中，我们提出利用载药纳米颗粒“劫持”颅骨免疫细胞，借助其通过颅骨-脑膜通道（skull-meninges channel，SMC）向大脑迁移的独特能力，实现对中枢神经系统（CNS）的药物递送。研究团队使用了白蛋白纳米颗粒，其对免疫细胞具有趋向性。结果显示，经颅骨内（ICO）注射后，免疫细胞迅速内化了白蛋白纳米颗粒。利用脂多糖（LPS）诱导的神经炎症模型和大脑中动脉闭塞（MCAO）诱导的实验性中风模型，研究团队发现，负载纳米颗粒的细胞通过 SMC 大量迁移至大脑，随后在中枢神经系统（CNS）损伤部位（而非未损伤组织）的神经元中显著积聚了白蛋白纳米颗粒。为了验证这种策略的治疗潜力，研究团队将临床验证过的神经保护剂二十肽 Nerinetide（NA1）通过静电相互作用负载到白蛋白纳米颗粒上，并使用大脑中动脉闭塞（MCAO）小鼠模型评估其治疗急性缺血性中风的疗效。对比评估显示，通过 ICO 给予负载有 NA1 的白蛋白纳米颗粒不仅在急性期显著减轻了缺血性梗死和脑水肿，而且在长期还缓解了脑萎缩和神经功能缺损。值得注意的是，仅使用常规剂量的 1/15 即可达到这些效果，且效果远远超过了临床静脉给药、直接向脑内注射游离的 NA1 或静脉注射可能通过外周免疫细胞介导脑靶向的载有 NA1 的纳米颗粒所报告的效果。为了进一步评估临床转化效果，研究团队开展了一项前瞻性、随机、开放标签的临床试验——SOLUTION（NCT05849805），用于治疗恶性大脑中动脉梗死（mMCAI）患者。结果显示，颅骨内注射操作简单，平均只需 30 分钟左右，所有操作均未引起严重并发症，这项临床试验的真实世界数据表明了该方法的可行性和安全性，突显了其转化潜力。总的来说，该研究建立了一个可临床转化的中枢神经系统（CNS）药物递送平台，利用独特的大脑边界免疫机制绕过血脑屏障（BBB），实现对大脑病灶的特异性靶向，显示出对中枢神经系统疾病治疗的巨大潜力。论文链接：https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(25)01421-7