Sci Adv：四川大学于浩澎等团队研究揭示整合素抑制促进骨关节炎结缔组织中的纤维软骨转化

骨关节炎（OA）是一种以不同关节病理性重塑为特征的致残性疾病，可导致脊椎动物全身肌肉骨骼系统功能受损。纤维软骨在OA发生后自我修复能力较差，导致治疗策略受限且临床疗效欠佳。 2026年1月2日，四川大学于浩澎，祝颂松和宁波大学应彬彬共同通讯在Science Advances在线发表题为Integrin inhibition facilitates fibrocartilaginous transformation in connective tissue in osteoarthritis的研究论文。该研究构建了人颞下颌关节（TMJ）骨关节炎中纤维软骨与结缔组织的时空多组学图谱，观察到在TMJ-OA中邻近结缔组织可向纤维软骨转化。作者发现，来源于血管周围微环境的COL5A1+成纤维细胞群参与了纤维软骨性细胞外基质（ECM）的转化。 多关节分析显示，整合素αV/β5在OA关节中被普遍激活，这导致结缔组织中纤维软骨相关转录增强，但ECM转化过程紊乱。在OA小鼠模型及TMJ-OA小型猪模型中，使用西仑吉肽抑制整合素αV/β5活性，促进了Col5a1+成纤维细胞的转录重编程及结缔组织的功能性重塑。作者的研究结果验证了西仑吉肽的有效性，为OA中纤维软骨损伤修复提供了一条临床治疗途径。 骨关节炎（OA）是一种广泛存在且致残的疾病，对个人和社会均具有重要影响。全球范围内，OA患者达5.95亿人，占总人口的7.6%，自1990年以来总病例数增加了132.2%。OA中的细胞和分子变化导致不同关节的病理性重塑，并最终损害整个肌肉骨骼系统的功能。 纤维软骨主要位于不同关节的表面，具有广泛的运动功能，包括承受张力、压力和剪切力。OA会导致纤维软骨组织受损，例如膝关节半月板、椎间盘（IVD）纤维环（AF）以及颞下颌关节（TMJ）关节盘，这对社会经济成本和生活质量均产生显著影响。尽管这些组织在日常活动中至关重要，但由于其自我修复能力较差，针对OA中纤维软骨修复与再生的临床策略的发现与发展一直受到阻碍。 近期证据表明，邻近的结缔组织在细胞组成和转录特征方面与纤维软骨存在相似性，提示这些组织在OA和软骨退行性疾病中具有纤维软骨化转化的潜力。OA条件下纤维软骨化转化的一个典型例子是颞下颌关节前向关节盘移位（ADD）。 ADD患者可能出现包括肌筋膜疼痛、滑膜炎和活动受限在内的OA症状，但存在一个无症状患者亚组，约占ADD患者的33%至35%，这表明ADD本身并不总是与颞下颌关节骨关节炎（TMJ-OA）的进行性病理性退变相关。先前的研究揭示，不利的细胞外基质（ECM）重塑和细胞化生与OA症状相关的纤维软骨及结缔组织损伤的出现有关，这在一定程度上解释了ADD中关节盘后区结缔组织（RCT）重塑受限的原因。 阐明ADD TMJ-OA中RCT不完全转化的生物学机制，将极大地拓宽作者对其他OA关节中结缔组织纤维软骨化转化的认识。然而，由于缺乏高分辨率探索人类纤维软骨及邻近结缔组织的描述性研究，目前对OA相关关节纤维软骨损伤病因学的理解仍然有限。补充性空间信息的缺乏进一步阻碍了对人类纤维软骨稳态和疾病的全面阐明。这一知识缺口对开发前所未有的疗法，尤其是针对OA的靶向药物治疗，构成了重大挑战。 模式机理图（图片源自 Science Advances ） 在本研究中，作者选择颞下颌关节作为主要研究对象，探讨了ADD TMJ-OA中力学性能变化与关节盘组织微组分紊乱之间的关系。通过对大块组织进行高通量多组学分析，作者探索了对ADD相关纤维软骨转化（FT）至关重要的生物学过程。通过整合单细胞RNA测序（scRNA-seq）和空间转录组学，作者构建了首个人类颞下颌关节盘组织的多组学图谱，为可靠地鉴别和定位颞下颌关节关节软骨（AC）和RCT中的所有细胞类型提供了指导。 研究发现，一个COL5A1+成纤维细胞（FB）群体在TMJ-OA中RCT的纤维软骨化转化过程中发挥着关键作用。COL5A1+ FB的活化被证明是由整合素信号通路在多关节和多物种中介导的。体内和体外实验表明，靶向抑制整合素αV/β5可以促进邻近结缔组织的FT，并特别促进TMJ-OA中的功能重建和损伤恢复。 原文链接： https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.ady4112