Science：照亮线粒体基因表达的“黑箱”：新型沉默技术为解析其核心机制与生理整合提供关键工具

线粒体在代谢和能量供应中起着中心作用。它们表达自己的基因组，编码氧化磷酸化系统的关键亚基。然而，线粒体基因表达的核心机制仍然是谜，并且缺乏合适的技术来靶向细胞中线粒体蛋白的合成，限制了实验的进入。 2025年5月22日，哥廷根大学医学中心Peter Rehling团队在Science 在线发表题为Silencing mitochondrial gene expression in living cells的研究论文，该研究通过递送合成肽-morpholino嵌合体，沉默了活体细胞中特定线粒体mRNA的翻译。 这种方法使研究人员能够对细胞反应进行全面的时间监测。该研究为线粒体翻译及其与细胞生理学的整合提供了见解，并提供了一种解决活细胞中线粒体基因表达的策略。该方法可以潜在地用于分析线粒体基因表达在一系列细胞模型系统中的机制和病理生理学。 线粒体在细胞代谢和能量产生中起着核心作用。线粒体膜内的氧化磷酸化（OXPHOS）系统减少分子氧，建立质子梯度，驱动F1FO-ATP合成酶合成ATP。OXPHOS系统的酶复合物由双重遗传起源的亚基组成。虽然大多数亚基是导入线粒体的，但人类的13种核心蛋白是由线粒体编码的。这些线粒体多肽由膜结合核糖体翻译并共翻译插入到内膜中。 因此，线粒体基因组表达对于建立功能性OXPHOS系统至关重要。尽管线粒体基因表达对细胞能量稳态的重要性，但这一过程的潜在机制及其与细胞环境的整合仍然知之甚少。然而，这些见解对于理解线粒体疾病背后的分子功能障碍至关重要。 肽-morpholino嵌合体对线粒体编码基因的有效沉默（图源自Science ） 该研究报道了一种能够沉默线粒体中特定mRNA表达的策略。该研究生成了由线粒体前序肽组成的嵌合体，该嵌合体作为靶向模块，与针对选定mRNA的morpholino寡核苷酸化学连接。在转染到细胞后，嵌合体从细胞质转运到线粒体，在那里它们可以与同源转录物结合并阻断翻译。 转染3小时后，靶mRNA的翻译已经受到影响，并维持长达3天。该研究监测了单个线粒体转录物沉默后核基因表达的特异性改变，提供了线粒体-核通讯的全面观点。 观察到的线粒体-细胞核通讯显示出依赖于目标线粒体mRNA的特定模式。此外，该研究检测了COX1翻译沉默时线粒体蛋白质组的动力学变化，并鉴定了对COX1合成缺失做出反应的蛋白质。总之，该研究确定了参与线粒体OXPHOS生物发生的蛋白质，并提供了细胞如何对单个线粒体mRNA的基因沉默做出反应的见解。 参考消息： https://www.science.org/doi/10.1126/science.adr3498