大连化学物理研究所刘宇/张丽华等合作连发2篇Nature子刊

脂滴（LDs）与其他细胞器（如线粒体）发生动态交互作用，以监控细胞代谢稳态。然而，脂滴的瞬时特性为捕捉这些交互作用背后的分子信息带来了技术挑战。 2026年1月9日，中国科学院大连化学物理研究所刘宇,张丽华,赵群和西湖大学张鑫共同通讯在Nature Chemical Biology 在线发表题为“LipoID profiles lipid droplet interactions and identifies interorganelle regulators”的研究论文。该研究开发了一种基于小分子的光催化蛋白质邻近标记方法（命名为LipoID），用于实现脂滴相互作用蛋白质组的原位标记、捕获与解析。该方法通过一组靶向脂滴的探针实现，这些探针能够利用亲核底物催化脂滴附近的蛋白质修饰。 通过液相色谱-串联质谱分析，LipoID不仅可靠地捕获了已验证的脂滴生物标志物（例如脂周蛋白（PLINs）），还识别了细胞器间的锚定交互作用，特别是与线粒体的交互作用。结合比较蛋白质组学分析，LipoID发现线粒体电压依赖性阴离子通道3（VDAC3）通过与脂滴上的PLIN3相互作用，可能调控脂滴-线粒体邻近性。进一步的代谢组学分析表明，脂质代谢发生了重塑，这与脂滴-线粒体交互作用相一致。综上所述，LipoID能够实现脂滴相互作用组的原位解析，并揭示了细胞器间的调控机制。 另外，2026年1月9日，中国科学院大连化学物理研究所刘宇、张丽华共同通讯在Nature Communications在线发表题为“Amyloid-ID: photocatalytic profiling of amyloid deposits in Alzheimer’s disease tissue”的研究论文。本研究首先通过分子工程对硫黄素 - T（ThT）的激发态能量进行调控，使其由单线态荧光的能量路径转向三线态光催化淀粉样蛋白标记的路径，同时保留该物质对泛淀粉样蛋白的结合亲和力与特异性。 脂滴（LDs）是由中性脂质构成的球形细胞内细胞器，外层包裹着单层磷脂及相关蛋白质。脂滴通过与其他细胞器（如内质网（ER）、线粒体（Mito）和过氧化物酶体（Pero））的交互作用，参与脂质合并、分解代谢及转运过程。脂滴功能失调常与代谢紊乱相关，包括2型糖尿病以及肝脏与心血管疾病。近期研究强调，代谢高度活跃的脂滴通过提供额外能量，促进癌症生长、转移与肿瘤发生。因此，脂滴的形态、相互作用组及脂质组特征凸显了其在调控细胞生理及相关疾病中的关键作用。然而，脂滴的动态特性，尤其是其大小、数量、组成及亚细胞器交互作用的瞬时变化，为捕获这些分子信息层面带来了技术挑战。 尽管脂滴成像工具的研发已取得较多进展，但用于指纹识别脂滴相互作用蛋白质组及亚细胞器分子信息的分析方法仍较为有限。为解析脂滴相互作用蛋白质组的组成，先前研究采用经典密度梯度离心法，在细胞裂解后分离脂滴并富集相关蛋白质，用于下游蛋白质组学分析。然而，该技术原则上可能共沉淀相似大小的亚细胞器（如内质网、线粒体和内体），导致潜在的假阳性结果。为捕捉细胞环境中脂滴的细胞器间瞬时交互作用，Olzmann等人通过基因标记将APEX2邻近标记技术应用于脂滴标志蛋白——围脂滴蛋白（PLIN）家族蛋白，该蛋白亦定位于内质网。APEX技术虽能有效解析脂滴相互作用组，但需通过转染将催化酶标签与已知蛋白质标志物进行基因融合以实现邻近标记。尽管这些开创性研究为脂滴动态交互作用提供了分子基础，作者仍缺乏简便且无偏倚的工具来研究其潜在的调控机制 模式机理图（图片源自Nature Chemical Biology ） 基于小分子探针的光催化蛋白质邻近标记（PPPL）技术为原位、从头解析相互作用蛋白质组提供了一种新途径。除APEX、miniSOG和TurboID等开创性工具外，基于小分子的PPPL概念规避了以往因基因标记标志物、与标志物的偏倚性交互作用以及细胞转染所带来的技术限制。为此，Hamachi等人使用二溴荧光素–Hoechst光催化探针直接靶向核DNA，产生活性氧（ROS）以实现核蛋白质组标记。通过靶向线粒体的Ir(ppy)₂bpy催化剂光解释放醌甲基化物，实现了线粒体内蛋白质的原位标记与解析。MacMillan等人开发的μMap和μMap-Red等技术应用过渡金属基光催化剂产生短寿命卡宾，实现了细胞表面组的快速标记。尽管取得了这些技术进步，利用小分子探针原位、从头解析脂滴交互作用的PPPL方法尚未见报道。 本研究开发了一种基于小分子的PPPL方法（命名为LipoID），用于在活细胞中原位标记、捕获并解析脂滴相互作用蛋白质组。该方法的成功依赖于一系列将光催化蛋白质标记功能与选择性细胞脂滴染色相结合的探针。通过光化学、光谱学及理论表征，作者阐明了I型自由基介导的光催化邻近标记机制。液相色谱–串联质谱（LC–MS/MS）分析揭示了蛋白质修饰的分子机制，包括反应中间体、修饰位点及残基偏好性。在细胞环境中，LipoID有效捕获并识别了已知的脂滴标志蛋白（如PLINs、羊毛甾醇合酶（LSS）、脂滴相关水解酶（LDAH）等），以及一种新的脂滴相关蛋白（网格蛋白相互作用蛋白1（CLINT1））。 进一步的蛋白质组学分析揭示了脂滴与其他细胞器（尤其是线粒体）的栓系式交互作用。通过LipoID的比较蛋白质组学分析，鉴定出关键的线粒体通道蛋白VDAC3（电压依赖性阴离子通道3）作为脂滴–线粒体接触的潜在调控因子，其通过与PLIN3相互作用发挥作用。VDAC3可能通过调控细胞三磷酸腺苷（ATP）水平及线粒体膜电位（ΔΨm）影响脂滴–线粒体交互作用。最后，代谢组学分析显示，伴随VDAC3调控的脂滴–线粒体交互作用，细胞脂质组谱发生了重塑。 原文链接：https://www.nature.com/articles/s41589-025-02127-4